ریشه اصطلاح سیستم بیولوژی بر می گردد به مدل سازی های کمی که در مورد کنتیک آنزیم ها بین سال های 1900 تا 1970 تکامل پیدا کرد. با این حال از این واژه به طور همزمان در مطالعات نوروفیزیولوژی، تئوری کنترل یا سایبرنتیک استفاده می شد.یکی از نظریه پرداز هایی که به عنوان مرجع تولید این واژه به شمار می رود پروفسور Ludwig.von Bertalanffy است که نظریه عمومی تئوری سیستم ها را داد.
در سال 1952نوروفیزیولوژیست انگلیسی و برنده ی جایزه ی نوبل ،Alan Lloyd Hodgkin، و Andrew.Fielding Huxley مدلی ریاضی را برای نحوه ی ایجاد پتانسیل عمل در طول رشته ی آکسون ارائه دادند. در سال 1960، Denis.Nobleاولین مدل رایانه ای را برای ضربان قلب ارائه کرد.
در طول دهه ی 70 و 80 تلاش های در زمینه های مختلف مطالعه ی سیستم های پیچیده ی زیستی انجام شد همانند آنالیز کنترل های متابولیکی و...
در طول دهه ی 80 با انقلابی که در زمینه ی زیست شناسی مولکولی بوجود آمد اطلاعات زیستی رو به افزایش گذاشت به طوری که مدل سازی کمی پروسه های زیستی به عنوان یک بخش کوچک فعالیت خود را آغاز کرد.
در دهه ی 90 کامل شدن اطلاعات ژنومی فرصت بسیار مناسبی را برای ارائه ی مدل های دقیق تر فراهم کرد که این مساله با افزایش سرعت محاسبه ی رایانه های در راستای پیشرفت سریع علوم رایانه ای همزمان بود.
در سال 1997، گروه Masaru Tomita توانستند اولین مقاله را در زمینه ی مدل سازی کمی متابولیکی سلول ارائه دهند.
بعد از سال 2000 با تاسیس مرکز سیستم بیولوژی که به طور مشترک در Seattle و Tokyo شروع به کار کرد، سیستم بیولوژی فعالیت خود را به عنوان یک رشته ی مستقل آغاز نموده است.
